Approches thérapeutiques pour VIH et les immunothérapies : bref aperçu

Première ligne de défense

L'immunité innée est la première ligne de défense contre les envahisseurs. Elle est dite "innée" car elle est présente dès la naissance et n'a pas besoin d'être exposée à un agent pathogène spécifique pour être activée. Le système immunitaire inné est constitué de barrières physiques (peau et muqueuses qui bloquent le mouvement des cellules étrangères), d'enzymes (protéines qui accélèrent les réactions chimiques), de phagocytes (cellules qui entourent et tuent les envahisseurs, ingèrent les matières étrangères et éliminent les cellules mortes), de récepteurs cellulaires (qui détectent les micro-organismes ou les germes et signalent une réponse défensive) et de cytokines et chimiokines (protéines qui facilitent la communication entre les cellules avec un éventail de fonctions stimulantes et inhibitrices).

Le système immunitaire inné n'a pas besoin d'avoir été exposé au préalable à un agent pathogène pour savoir comment réagir. Lorsque l'immunité innée ne suffit pas à tuer l'agent pathogène, le système immunitaire adaptatif entre en jeu.

également connue sous le nom d'immunité acquise

L'immunité adaptative, également appelée immunité acquise, met plus de temps que l'immunité innée à reconnaître les agents pathogènes, mais elle développe des réponses spécifiques à chaque agent pathogène qu'elle rencontre. Le système immunitaire adaptatif se souvient alors de cette réponse pour la prochaine fois qu'il rencontre le pathogène, afin de pouvoir réagir rapidement et efficacement et de permettre à l'organisme de guérir rapidement.

Vous pouvez également entendre les termes d'immunité cellulaire et d'immunité humorale. L'immunité cellulaire fait référence aux réponses immunitaires adaptatives utilisant des cellules immunitaires telles que les cellules T et les cellules B. L'immunité humorale fait référence aux réponses immunitaires liées aux anticorps. L'immunité humorale fait référence aux réponses immunitaires liées aux anticorps. Lors de la plupart des infections, ces deux branches du système immunitaire adaptatif travaillent ensemble pour combattre et protéger les agents pathogènes. Pour en savoir plus sur les différents types de cellules immunitaires impliquées dans ces cascades, consultez la rubrique Cellules du système immunitaire adaptatif ci-dessous.

Neutrophiles

Ces cellules représentent entre 50 % et 80 % de l'ensemble des globules blancs. Elles constituent la première ligne de défense du système immunitaire. Les neutrophiles capturent et détruisent les agents pathogènes envahisseurs en leur tendant des « pièges » et en les ingérant. Les neutrophiles jouent un rôle important dans le recrutement, l’activation et la programmation d’autres cellules immunitaires. Ils sécrètent également diverses cytokines et chimiokines pro-inflammatoires et immunomodulatrices qui favorisent recrutement les fonctions d’autres cellules. Les neutrophiles interagissent également avec toute une série de cellules immunitaires et non immunitaires et contribuent à la résolution de l’inflammation et à la cicatrisation en éliminant les débris et en libérant des facteurs de croissance qui stimulent les mécanismes de réparation.

Cellules dendritiques et macrophages

Les cellules dendritiques sont un type de cellule qui présente l'antigène au système immunitaire et sont réparties dans tout le corps. En grec, macrophage signifie "gros mangeur". Comme leur nom l'indique, ces cellules agissent comme des charognards, engloutissant ou "mangeant" les agents pathogènes. Ces cellules sont situées aux points d'entrée des muqueuses, comme la bouche, le vagin et le rectum, et dans différents organes, comme l'intestin, les poumons, le foie et le cerveau. Ces cellules capturent et transportent également les envahisseurs vers les organes lymphatiques. Une fois englouti, un petit morceau de l'envahisseur étranger - appelé antigène - est affiché à la surface du macrophage. Le système immunitaire adaptatif utilise alors cette information pour programmer des cellules immunitaires spécifiques et produire des anticorps afin de mettre en place une réponse. Les macrophages produisent également des cytokines, des messagers chimiques qui ordonnent à d'autres cellules immunitaires de passer à l'action.

Cellules T

Une fois les agents pathogènes détruits et affichés à la surface des macrophages, ils peuvent être reconnus par les cellules T CD4, également connues sous le nom de cellules T auxiliaires. Lorsque les cellules CD4 voient les antigènes, elles communiquent avec d'autres cellules T, telles que les cellules T tueuses et les macrophages, en libérant de nombreuses cytokines différentes. Les cellules T tueuses, également appelées cellules T cytotoxiques, attaquent et détruisent directement les cellules infectées par des agents pathogènes, ainsi que d'autres cellules anormales ou précancéreuses. Une fois que l'envahisseur étranger a été tué, les lymphocytes T suppresseurs indiquent au système immunitaire de cesser le combat. Les lymphocytes T tueurs et les lymphocytes T suppresseurs sont des types de lymphocytes T CD8.

cellules b

Les cellules B sont également activées par les cellules CD4. Lorsqu'une cellule B reconnaît un antigène, elle produit des protéines spécifiques appelées anticorps. Les anticorps s'attachent aux antigènes pour les neutraliser ou les paralyser. Il faut généralement quelques semaines pour fabriquer un anticorps lorsqu'un agent pathogène est rencontré pour la première fois. Toutefois, si le système immunitaire est à nouveau exposé au même agent pathogène, des cellules B spécialisées, appelées cellules B mémoires, se souviennent de l'agent pathogène et entrent immédiatement en action pour le neutraliser. Ce mécanisme d'exposition préalable est à la base de la plupart des vaccinations utilisées aujourd'hui.

Les composantes innées et humorales du système immunitaire agissent ensemble et déclenchent une cascade complexe de fonctions immunitaires, comme le montre la figure ci-dessous.

Fig. 1. En bref. Le système immunitaire inné et adaptatif. 2023. Bibliothèque nationale de médecine.

Première ligne de défense

VIH un type de virus appelé rétrovirus, ce qui signifie que son matériel génétique, qui est de l'ARN, est converti en ADN lorsqu'il infecte une cellule hôte. Ce processus s'opère grâce à l'action d'une enzyme appelée transcriptase inverse. Cet VIH est ensuite inséré (intégré) dans l'ADN de la cellule hôte. Quelques heures après avoir pénétré dans l'organisme, VIH les cellules du système immunitaire, en particulier les lymphocytes CD4. VIH ces lymphocytes CD4 en usines qui produisent davantage de copies du virus. L'organisme réagit normalement à cette nouvelle infection en stimulant les lymphocytes B afin qu'ils produisent des anticorps dirigés contre VIH. Cependant, ces anticorps ne parviennent pas à éliminer VIH contrairement à ce qui se passe pour de nombreuses autres infections.

Au fur et à mesure que VIH , il endommage ou détruit les cellules CD4 qu’il a infectées. Au fil du temps, le nombre et les types de cellules CD4 diminuent. Sans un nombre suffisant de cellules CD4, le système immunitaire peine à mettre en place une réponse adéquate. VIH également infecter les macrophages et d’autres cellules immunitaires et altérer leur fonctionnement. Lorsque la réponse immunitaire n’est pas correctement activée et organisée, les personnes deviennent vulnérables aux infections opportunistes et aux cancers qui, en temps normal, ne touchent pas les personnes dont le système immunitaire est intact. À mesure qu’il se réplique et se propage dans tout l’organisme, VIH des « réservoirs ».

également connue sous le nom d'immunité acquise

Un VIH désigne un ensemble de lymphocytes T CD4 VIH, inactifs, « au repos » ou latents. Ces réservoirs peuvent se trouver dans tout l’organisme, notamment dans l’intestin, les tissus lymphoïdes, le sang, le cerveau, les voies génitales et la moelle osseuse. On ne sait pas exactement quand ces réservoirs se forment, mais des recherches récentes suggèrent que cela pourrait intervenir dès 24 heures après l’infection initiale. Les cellules VIH présentes dans ces réservoirs continuent de se reproduire, agrandissant ainsi le réservoir tout en échappant au système immunitaire et aux médicaments antirétroviraux.

Le traitement antirétroviral (TAR) agit en empêchant VIH se répliquer et, par conséquent, en l’empêchant d’infecter d’autres cellules CD4. Lorsqu’il est instauré peu après l’infection, le TAR n’empêche pas la formation de réservoirs, mais peut en réduire la taille. De plus, les cellules CD4 jouant un rôle clé dans la réponse immunitaire, le fait de commencer rapidement le traitement antirétroviral peut permettre à l’organisme de reconstituer son stock de cellules CD4, offrant ainsi une protection contre d’autres infections. Cependant, le traitement antirétroviral doit être suivi à vie. Si le traitement est interrompu, le VIH dans les réservoirs se réactivera et recommencera à se répliquer, entraînant VIH dans le sang dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement. La nécessité d’un traitement à vie est l’une des principales raisons pour lesquelles la recherche s’intéresse au développement d’un remède contre VIH. L’élimination du VIH l’organisme (guérison complète) nécessitera non seulement VIH de la circulation sanguine, mais également celle des réservoirs viraux.

Sous-titre facultatif

Cette approche est également appelée « kick and kill ». Les cellules au repos contenant VIH latent VIH « réveillées » pour qu’elles entrent en action, puis les cellules nouvellement activées sont « éliminées ». Une fois que les cellules et le virus sont devenus actifs, on observe une expression accrue des protéines virales, qui sont alors reconnues et attaquées par le système immunitaire. Les substances qui déclenchent cette activation sont appelées « agents de renversement de la latence » (LRA). Parallèlement à l’activation des cellules VIH, le traitement antirétroviral (TAR) empêche les cellules non infectées d’être contaminées par le virus nouvellement actif qui a été « réveillé ». Afin d’éliminer les cellules activées, les LRA doivent être associés à des traitements stimulant le système immunitaire, tels que les agonistes des récepteurs Toll-like (TLR), les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les vaccins thérapeutiques et les anticorps à large spectre de neutralisation. Ces stimulateurs du système immunitaire sont abordés ci-dessous (voir la section « Approches immunitaires » ci-dessous).

Certains LRA sont déjà utilisés chez l'homme pour traiter d'autres pathologies (par exemple, le cancer) et des recherches VIH été menées sur leur utilisation chez les personnes VIH .

Contrairement à la stratégie « choc et élimination », cette approche vise à neutraliser définitivement VIH latent VIH d’agents favorisant la latence (LPA), en « bloquant » la transcription au cours du cycle de vie de la cellule. Les agents utilisés seraient spécifiques au VIH par exemple, en ciblant un gène propre au VIH). À terme, cela permettrait de piéger le virus dans les cellules réservoirs afin qu’il ne puisse plus s’échapper. Un traitement antirétroviral ne serait alors plus nécessaire.

À ce stade, cette approche est théorique. Il n'existe actuellement aucune thérapie à base d'APL approuvée par la Food and Drug Administration américaine ou par Santé Canada pour une utilisation chez l'homme, et aucun essai clinique n'a été réalisé.

Les gènes constituent les éléments les plus fondamentaux de l'information héréditaire et contiennent l'ADN de tous les êtres vivants, y compris les humains et les virus. Les chercheurs estiment que les traitements qui modifient le comportement des gènes pourraient permettre de guérir VIH. Il existe trois grandes approches en matière de thérapie génique :

inactiverles gènes du VIH lui permettent de pénétrer dans les cellules immunitaires et de les infecter

Les gènes qui déterminent la capacité VIHà pénétrer dans les cellules sont supprimés ou « inactivés ». Bien que VIH dans l'organisme, il est incapable d'infecter les cellules.

introduiredansnos cellules immunitaires des gènes qui les rendent résistantes au VIH

Certaines personnes naissent avec des gènes protecteurs. Ces personnes sont protégées car elles ne produisent pas, à la surface de leurs cellules immunitaires, un récepteur appelé CCR5 dont VIH pour pénétrer dans les cellules et les infecter. Le « patient de Berlin » a bénéficié d’une greffe de cellules souches provenant d’un donneur présentant une mutation génétique qui fait que ses lymphocytes T CD4 n’expriment pas le CCR5, ce qui les rend résistants à VIH .

extraire les fragments génétiques du VIH se sont intégrés dans l'ADN des cellules immunitaires infectées

Cette approche utilise des technologies (comme CRISPR) qui ciblent avec une grande précision les VIH intégrés dans l'ADN humain et les éliminent, en les remplaçant par des segments plus courts d'ADN inactif, sans nuire à la cellule. Cette approche a été mise en œuvre avec succès en laboratoire, où des lymphocytes T résistants au VIH produits.

Ces approches renforcent la capacité du système immunitaire à éliminer les cellules infectées et à obtenir une guérison. Ces approches ne sont pas utilisées seules, mais sont combinées à d'autres approches. Trois approches principales sont à l'étude :

Anticorps largement neutralisants (bNAbs)

À l'instar des anticorps classiques, les bNAbs reconnaissent les antigènes présentés à la surface des macrophages, puis recherchent et neutralisent d'autres antigènes dans l'ensemble de l'organisme. Cependant, alors que les anticorps classiques ne peuvent se lier qu'à un seul antigène spécifique pour le détruire, les bNAbs sont capables de reconnaître et de cibler de nombreux antigènes différents. Ainsi, les bNAbs peuvent reconnaître plusieurs souches du VIH, ce qui les rend plus efficaces pour capturer et détruire le virus dans l'ensemble de l'organisme.

Thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR)

La thérapie CAR-T est autorisée pour le traitement de certains types de leucémie, et fait actuellement l'objet d'études dans le cadre d'autres types de cancers. Chez les personnes vivant avec VIH, cette approche peut être utilisée pour reprogrammer les lymphocytes T afin qu'ils identifient et éliminent plus efficacement les cellules contenant VIH. Des essais cliniques visant à explorer le potentiel des cellules CAR-T comme approche thérapeutique pour guérir VIH actuellement en cours chez l'homme.

Il est fort probable que nous ayons besoin d’une combinaison d’approches pour parvenir à un contrôle durable du VIH VIH . Les scientifiques étudient actuellement des moyens sûrs de combiner différentes approches de recherche VIH . Diverses stratégies combinées font actuellement l’objet d’essais cliniques. Par exemple, dans le cadre d’une étude de validation de principe visant à induire VIH , vingt participants suivent cinq étapes d’intervention : 1) l’administration d’un vaccin à ADN, d’un rappel vaccinal à base de MVA, d’un agoniste TLR9 (lefitolimod) et de deux anticorps neutralisants de type bNAb différents (ciblant différents sites importants pour le cycle VIH ). Les participants feront ensuite l’objet d’un suivi après l’arrêt du traitement antirétroviral (TAR). Cette étude devrait s’achever d’ici décembre 2025.

Le Treatment Action Group (TAG), aux États-Unis, a publié en ligne une liste des essais cliniques et des études observationnelles (études ne comportant pas d'intervention) VIH , établie à partir essai clinique . Elle est accessible ici.