Le Dr Haneesha Mohan est chercheuse postdoctorale au University Health Network et bénéficie d'une bourse des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et d'une bourse postdoctorale du Réseau canadien pour les essais VIH (RCEV) des IRSC. Elle est supervisée par le Dr Lena Serghides. Haneesha a obtenu une licence (avec mention) en sciences de la vie avec une mineure en géographie de la santé à l'université McMaster, puis a poursuivi son doctorat à l'université de Saskatchewan en neuroendocrinologie intégrative.
Le VIH était autrefois une maladie mortelle. Cependant, grâce aux découvertes scientifiques et au développement de médicaments, le VIH est devenu une maladie chronique gérable. Si les avantages des antirétroviraux (ARV) pour la santé sont indéniables, les médicaments ARV peuvent avoir des effets secondaires. Par exemple, les ARV ont été impliqués dans la dysrégulation du métabolisme du glucose. J'ai toujours voulu déterminer comment les nouvelles approches pharmacologiques dans le domaine du VIH affectent le métabolisme énergétique du corps entier.
Le dolutégravir (DTG), qui fait partie des traitements de première intention recommandés par l'Organisation mondiale de la santé, a été associé à une hyperglycémie et à des élévations des aminotransférases sériques. Le DTG a également été associé à un risque accru d'anomalies du tube neural (ATN). On ne sait pas encore comment le DTG provoque ces perturbations métaboliques et ces effets indésirables à la naissance.
Pourquoi cette recherche ?
Le DTG est métabolisé par le foie, principalement par glucuronidation, et est ensuite éliminé par voie urinaire. Cela m'a intrigué et j'ai choisi d'utiliser mon expérience du métabolisme du foie et des îlots de Langerhans pour étudier les effets du DTG sur le métabolisme du glucose et de l'énergie. Je voulais comprendre le mécanisme et évaluer les implications à long terme des observations épidémiologiques d'hyperglycémie associée aux ARV chez les personnes vivant avec le VIH. Comme la prise de graisse abdominale, la prise de poids et l'augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC) pendant le traitement du VIH augmentent le risque de diabète, je voulais transposer mon expérience en biologie moléculaire et cellulaire à la compréhension des maladies métaboliques et des anomalies congénitales causées par les médicaments antirétroviraux.
Les médicaments ARV peuvent provoquer des changements hormonaux susceptibles d'affecter le métabolisme du fœtus et de la mère. Bien que les médicaments ARV soient très efficaces pour prévenir la transmission du VIH de la mère à l'enfant, leurs effets secondaires, qui comprennent des perturbations métaboliques et des effets négatifs sur le développement précoce du fœtus, restent préoccupants. De nombreux médicaments ARV ont été associés à une lipoatrophie et à un diabète précoce, mais on manque de données à plus long terme sur les conséquences métaboliques des traitements plus modernes. Les effets secondaires des médicaments ARV comprennent l'hyperglycémie, qui peut prédisposer les femmes à l'ATN en modifiant l'homéostasie métabolique.
Récemment, une étude d'observation en cours au Botswana, financée par les NIH, a révélé une incidence plus élevée d'ATN chez les femmes vivant avec le VIH et ayant reçu du DTG dès la conception. Ces résultats ont mis en évidence le besoin urgent d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie sous-jacente associée à l'exposition au DTG pendant la grossesse et aux complications métaboliques qui en découlent. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour étudier les effets du DTG en fonction de la durée du traitement, du moment de l'exposition au médicament et de l'état nutritionnel de la mère. Ma curiosité m'a amenée à rejoindre le laboratoire de Serghides, où je pourrais explorer ce domaine et déterminer les effets des médicaments ARV sur le développement du fœtus, la santé de la mère et le métabolisme du glucose.
Qu'est-ce que cela signifie à l'échelle mondiale ?
Bien que le fardeau des issues défavorables à la naissance soit le plus lourd dans les régions à faibles ressources, en partie à cause des limitations des ressources en soins médicaux, les taux de ces issues défavorables à la naissance augmentent dans le monde entier, ce qui en fait un véritable problème de santé mondial. Le manque actuel d'outils de diagnostic pour prédire les grossesses à risque, associé au manque de stratégies d'intervention thérapeutique, est le résultat de notre mauvaise compréhension de la pathophysiologie menant à des résultats négatifs à la naissance. En outre, de futures études d'observation sur l'impact du diabète et du diabète gestationnel dans le cadre d'une infection par le VIH traitée sont très attendues.
En utilisant un modèle de grossesse chez la souris, je cherche à comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les malformations congénitales associées aux ARV, en particulier en ce qui concerne les altérations métaboliques. Nos résultats amélioreront notre compréhension des effets toxicologiques de l'utilisation de DTG pendant la grossesse sur le développement du fœtus. Je suis également très intéressée par l'étude de la contribution de l'état nutritionnel maternel et de la santé métabolique au développement du fœtus et aux résultats à la naissance dans le contexte de l'utilisation d'ARV.
Bien que les souris ne soient pas des êtres humains, les études sur les rongeurs sont avantageuses car leur période de développement fœtal est beaucoup plus courte que celle des êtres humains et elles permettent de contourner les limites méthodologiques des études humaines.
Quel est l'avenir de cette recherche ?
Cette étude fournira les preuves nécessaires pour déterminer si le DTG présente un risque d'altération du métabolisme du glucose, d'ATN et d'autres anomalies congénitales en utilisant un modèle animal. Nos résultats combleront les lacunes critiques dans notre compréhension de la pathobiologie de l'ATN et des troubles du métabolisme associés au DTG. Ils permettront de valider et d'interpréter les résultats épidémiologiques et d'orienter les futures études cliniques.
L'une des possibilités d'application de nos travaux est de mettre au point des tests de diagnostic prénatal permettant de prédire le risque d'effets indésirables sur le fœtus, de sorte que les femmes enceintes à risque puissent être identifiées rapidement et recevoir des soins médicaux supplémentaires afin de garantir les meilleurs résultats possibles. En outre, la question de savoir quel est le meilleur traitement antirétroviral à utiliser pendant la grossesse pour garantir les meilleurs résultats pour la mère et le bébé reste largement ouverte.
